Bộ phim Chuyện Tình Sát Thủ thuyết minh xoay quanh cuộc phiêu lưu mạo hiểm của người đẹp June Havens (Cameron Diaz) và siêu điệp viên Milner (Tom Cruise). Trong một lần hẹn hò với Milner – người bạn trai chưa hề biết mặt, June vô tình bị kéo vào chuyến hành trình nguy hiểm để bảo vệ một nguồn năng lượng quý. Đó là một cuộc đuổi bắt đầy căng thẳng đến mức nghẹt thở khi mà mọi thứ, kể cả con người không hề đơn giản như ta vẫn tưởng, thậm chí cả hai người họ. Họ buộc phải đối mặt với việc đi tìm những đồng minh khác lẫn việc bị phản bội bởi những người không thể ngờ được. Với những suy nghĩ ấy cứ lẩn vẫn trong tâm trí, họ lên đường, dấn thân vào trò vờn đuổi mà cơ hội sóng sót cực kì mong manh, tính mạng con người như ngàn cân treo sợi tóc xuyên suốt trận chiến giữa sự thật và niềm tin. Trên chuyến bay trở về Wichita, June Havens tình cờ làm quen với anh chàng quyến rũ đầy bí ẩn Roy Miller. Chỉ sau vài lần tán gẫu, ngay lập tức cô đã bị vẻ đẹp trai cùng khả năng ăn nói của Roy hớp hồn. Mọi chuyện bất ngờ thay đổi khi June quay ra từ phòng vệ sinh. Toàn bộ hành khách, tiếp viên cùng hai viên phi công trên máy bay đều bị sát hại, chỉ còn duy nhất Roy sống sót. Anh cảnh báo với cô về cuộc viếng thăm của những mật vụ chính phủ trong ngày hôm sau. Quả nhiên điều đó xảy ra và một lần nữa Roy lại cứu June khỏi nguy hiểm. Cuộc truy đuổi đưa họ đi khắp nơi trên thế giới, từ thành phố Boston cổ kính tới dãy Alps hùng vĩ tại Áo và đến thành phố Seville tuyệt đẹp tại Tây Ban Nha.