Trong một nhiệm vụ tấn công kho hàng của bọn phiến quân, gã đặc vụ kiêm lính đánh thuê Machete (Danny Trejo) cùng cộng sự của mình là nữ cảnh sát Sartana (Jessica Alba) bị phục kích bởi một nhóm bịt mặt bí ẩn. Gã cầm đầu giết Sartana hòng đổ tội cho Machete và anh ta có thể bị tử hình nếu không được bảo lãnh bởi chính Tổng thống Mỹ (Charlie Sheen).Tổng thống chiêu mộ gã sát thủ mặt rỗ này, giao cho anh ta một nhiệm vụ nguy hiểm là chặn đứng vụ phóng bom hạt nhân vào lãnh thổ nước Mỹ, cầm đầu bởi một tay thủ lĩnh phiến quân cực đoan (Demían Bichir) và gã buôn lậu vũ khí Luther Voz (Mel Gibson). Trên chuyến phiêu lưu của mình, Machete còn phải đối mặt với những sát thủ nguy hiểm như má mì Desdemona (Sofia Vergara) hay tên sát thủ muôn mặt La Camaleón (Lady Gaga).